|  |
<ПИСЬМО> Департамента здравоохранения от 14.11.2006 № 33-18-2979
<О НАПРАВЛЕНИИ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В РАБОТЕ ВРАЧАМИ ПОСОБИЙ "АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ. НЕОНАТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ" И "ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ У ДЕТЕЙ. НЕОНАТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ">
Официальная публикация в СМИ:
публикаций не найдено
ПРАВИТЕЛЬСТВО МОСКВЫ
ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ
ПИСЬМО
от 14 ноября 2006 г. № 33-18-2979
Департамент здравоохранения города Москвы направляет для использования в повседневной работе пособия для врачей:
- "Адреногенитальный синдром. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение";
- "Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение".
Заместитель руководителя
Департамента здравоохранения
И.А. Лешкевич
ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН
АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ.
НЕОНАТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
Пособие для врачей
Пособие подготовлено коллективом НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН:
Петеркова В.А. - доктор мед. наук, профессор, директор НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН;
Семичева Т.В. - доктор мед. наук, заведующий отделением пола и развития НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН;
Тюльпаков А.Н. - доктор мед. наук, заведующий отделением наследственных эндокринопатий НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН;
Карева М.А. - канд. мед. наук, старший научный сотрудник НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН.
Введение
Адреногенитальный синдром (врожденная дисфункция коры надпочечников) - спектр заболеваний, обусловленных дефектом ферментных систем, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов надпочечников. 95% всех случаев заболеваний связано с дефицитом 21-гидроксилазы. Частота встречаемости этого ферментативного дефекта достаточно высока и составляет в среднем 1:14000 новорожденных. Поздняя диагностика, несвоевременная и некорректная терапия приводят к тяжелым последствиям: гибели ребенка от сольтеряющих кризов, ошибкам в выборе половой принадлежности при выраженной вирилизации наружных гениталий у девочки, нарушениям роста и полового созревания, бесплодию.
Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. В основе скрининга лежит определение уровня 17ОНП в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. Этот метод был предложен Pang с соавт. в 1977 г. К 1991 г. Программу неонатального скрининга внедрили 29 стран мира. Проведение этой программы позволило выявить реальную частоту 21-гидроксилазного дефицита и его форм в различных популяциях. Доказана высокая эффективность скрининга, позволяющего назначать глюко- и минералокортикоидную терапию детям с сольтеряющей формой заболевания до развития сольтеряющего криза. Скрининг является единственно возможным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков. Накоплен большой опыт, позволяющий выбрать оптимальные варианты техники проведения скрининга. Определены пороговые диагностически значимые уровни 17ОНП у недоношенных детей, рожденных на различных сроках гестации. В 2001 г. Рабочая группа Европейского общества педиатров-эндокринологов рекомендовала стандарты по процедуре проведения скрининга и по трактовке его результатов у доношенных и недоношенных детей. В 2002 году на объединенном конгрессе Европейского общества педиатров-эндокринологов и общества педиатров-эндокринологов им. Лоусона Вилкинса (США) был принят стандарт диагностики и лечения 21-гидроксилазной недостаточности.
Министерство здравоохранения и социального развития приняло и одобрило Приоритетный национальный проект в сфере здравоохранения по организации и проведению неонатального скрининга на адреногенитальный синдром. Этот масштабный проект потребует больших усилий и координации действий служб организации здравоохранения, специалистов-неонатологов, генетиков, эндокринологов. Однако эти усилия будут компенсированы сохранением жизни и здоровья сотням детей с адреногенитальным синдромом.
Представленные методические рекомендации ставят перед собой цель ознакомить врачей с современными данными о диагностике и лечении адреногенитального синдрома. Процедура неонатального скрининга и алгоритм оценки его результатов представлены нами на основе анализа данных скрининговых программ, выполняемых в США, Швеции, Швейцарии, Нидерландах, Аргентине, Италии в соответствии с общими рекомендациями Рабочей группы Европейского общества педиатров-эндокринологов в 2001 г.
Адреногенитальный синдром (АГС), или врожденная гиперплазия коры надпочечников, - группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Снижение биосинтеза кортизола согласно классическому принципу обратной связи приводит к повышению секреции АКТГ и, как следствие, - развитию гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза. Самой распространенной формой АГС (90-95%) является 21-гидроксилазная недостаточность.
Патогенез и молекулярно-генетические основы
дефицита 21-гидроксилазы
21-гидроксилаза (p450c21) - фермент из группы цитохромов p450, экспрессируемый в эндоплазматическом ретикулеме и участвующий в процессе биосинтеза кортизола и альдостерона, трансформируя 17а-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол и прогестерон в дезоксикортикостерон. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола, что вызывает повышение секреции АКТГ и приводит к гиперплазии коры надпочечников. Надпочечники активно секретируют стероиды, предшествующие ферментативному блоку, - прогестерон и 17а-гидроксипрогестерон (17ОНП), а также андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. Минералокортикоидная недостаточность различной степени выраженности выявляется у 65-75% детей с 21-гидроксилазным дефицитом. Снижение уровня дезоксикортикостерона и альдостерона приводит к снижению реабсорбции натрия в почках, концентрация натрия в сыворотке крови падает, и почечная реабсорбция калия возрастает. Результатом этих нарушений является гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. В ответ на снижение выработки минералокортикоидов возрастает рениновая активность плазмы, повышается уровень ангиотензина II.
Дефект 21-гидроксилазы может быть обусловлен различными мутациями гена CYP21, кодирующего данный фермент. Ген состоит из 10 экзонов и расположен на коротком плече 6-й хромосомы рядом с главным комплексом гистосовместимости (HLA). В непосредственной близости с геном CYP21 расположен псевдоген CYP21P. Обе нуклеотидные последовательности локализованы в пределах генного кластера размером около 60 kb, в котором также находятся 2 гена четвертого компонента комплемента (C4A и C4B). CYP21 и CYP21P высокогомологичны, однако функционально активным является только CYP21, тогда как CYP21P является псевдогеном, т.к. содержит ряд мутаций, нарушающих нормальный ход транскрипции и последующей трансляции полноценного белка. Тандемная организация высокогомологичных генов создает предпосылки к частым рекомбинациям между ними в виде замещения большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена или переноса маленьких фрагментов псевдогена в активный ген (генная конверсия). Подобные мутации могут приводить к полной или частичной потере ферментативной активности 21-гидроксилазы. В настоящее время описаны десятки мутаций CYP21, приводящих к дефекту P450c21. Найдены определенные корреляции между видом мутации и клиническим вариантом течения заболевания. Делеция гена или большие конверсии (замена гена на псевдоген) приводят к полной потере ферментативной активности, проявляющейся клиникой минералокортикоидной недостаточности и выраженной вирилизацией. Наиболее частой точковой мутацией, приводящей к выраженной потере активности фермента, является мутация во 2-м интроне (I2splice), приводящая к дефекту сплайсинга 2-го интрона (сплайсинг - удаление интронов в процессе транскрипции). Эта мутация выявляется чаще при сольтеряющей форме заболевания. Часто встречается также точковая мутация I172№ (замена изолейцина на аспарагин в позиции 172), которая приводит к потере 90-95% активности P450c21 и клинически проявляется вирильной формой заболевания. Точковые мутации V281L и P30L приводят к потере 50% активности фермента и могут проявляться в виде умеренной и легкой вирилизации (неклассический вариант заболевания).
Клинические проявления дефицита 21-гидроксилазы
Пренатальная вирилизация
Классический вариант 21-гидроксилазной недостаточности приводит к выраженной гиперандрогении, формирующейся еще внутриутробно. Предполагается, что активная вирилизация плода начинается с 20-25 недели гестации, когда формируется влияние АКТГ на эмбриональный надпочечник и начинает синтезироваться кортизол. Внутриутробная гиперандрогения приводит к активной вирилизации наружных гениталий, что наиболее драматично выражено у девочек. К моменту рождения наружные гениталии девочки имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, отмечается различной степени выраженности сращение скротолабиального шва. В некоторых случаях внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные гениталии практически соответствуют мужским, и девочка ошибочно регистрируется и воспитывается как мальчик. Варианты различной степени вирилизации наружных гениталий ранжируются на 5 степеней (Prader). Точкой отсчета являются нормальные наружные гениталии девочки (вирилизация отсутствует). Максимальная степень вирилизации соответствует нормальному строению гениталий мальчика. 1-я степень вирилизации - гипертрофия клитора и нормальный вход во влагалище. 2-я степень вирилизации - гипертрофия клитора и частичное сращение больших половых губ (высокая задняя спайка). 3-я степень вирилизации - клитор гипертрофирован и сформирована его головка, сращение половых губ формирует урогенитальный синус - единое мочеполовое отверстие у основания клитора. 4-5 степени вирилизации - гипертрофированный клитор напоминает нормальный половой член, однако, имеется его искривление (фиксация к промежности), урогенитальный синус открывается на стволе или головке полового члена (пинеальная уретра). Степень выраженности вирилизации у детей с 21-гидроксилазным дефицитом значительно варьирует и обусловлена характером мутации гена CYP21.
У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу ребенка, может отмечаться небольшое увеличение полового члена.
Постнатальная вирилизация
После рождения симптомы андрогенизации нарастают у детей обоего пола. У девочки увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. Следует отметить, что симптомы андрогенизации могут не проявляться в первые 1,5 года жизни ребенка. К 2-3 годам у детей обоего пола появляются половое оволосение и acne vulgaris, грубеет голос, гипертрофируется мускулатура. В первые годы жизни линейный рост детей ускорен, однако степень костной дифференцировки опережает рост, зоны роста закрываются к 9-10 годам.
Степень пре- и постнатальной андрогенизации у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы может иметь значительные индивидуальные колебания даже у больных сибсов в одной семье с одинаковым генетическим дефектом. Это может быть связано с индивидуальными особенностями метаболизма предшественников андрогенов и различием в активности рецепторов андрогенов у конкретного пациента.
Синдром потери соли
Полная потеря активности 21-гидроксилазы, имеющаяся у 75% детей с дефицитом P450c21, приводит к снижению биосинтеза альдостерона. Альдостерон необходим для нормального натриевого гомеостаза, его дефицит приводит к потере натрия через почки, кишечник, потовые железы. Наличие выраженного сольтеряющего компонента, связанного с минералокортикоидной недостаточностью, представляет серьезную угрозу жизни ребенка с первых дней жизни. Через 3-4 дня после рождения нарастает гиперкалиемия, спустя несколько дней развивается гипонатриемия и гипернатриурия. Потеря соли приводит к выраженному обезвоживанию, потере веса. Дегидратация усугубляется частыми и массивными рвотами, вызванными гиперкалиемией. При отсутствии терапии может наступить смерть ребенка в результате коллапса и кардиогенного шока.
Клинико-лабораторная диагностика дефицита
21-гидроксилазы
Диагностика 21-гидроксилазной недостаточности основана на:
- анализе клинических проявлений;
- анализе электролитных показателей;
- гормональных исследованиях;
- молекулярно-генетическом анализе.
Неонатальная диагностика 21-гидроксилазной недостаточности проводится у новорожденных, имеющих бисексуальное строение наружных гениталий (с клиникой или без клиники потери соли) и у мальчиков с клиническими проявлениями синдрома потери соли. Ребенок, рожденный с бисексуальным строением наружных гениталий, должен быть немедленно осмотрен педиатром-эндокринологом и педиатром-урологом, имеющими опыт диагностики и ведения больных с ВДКН. При первичном осмотре основной задачей является определить, пальпируются ли гонады в области расщепленной мошонки (больших половых губ) или по ходу пахового канала. Пальпируемые гонады расцениваются как тестикулы. Их наличие позволяет исключить дефицит 21-гидроксилазы. Дифференциальный диагноз в этом случае проводится между дисгенезией тестикул и различными формами ложного мужского гермафродитизма. Проводится ультразвуковое исследование органов малого таза. Наличие матки и пальпируемых гонад свидетельствует о дисгенезии тестикул (редко - об истинном гермафродитизме). Отсутствие матки при пальпируемых гонадах свидетельствует о ложном мужском гермафродитизме. Отсутствие пальпируемых гонад у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий значительно повышает вероятность 21-гидроксилазного дефицита. В этом случае необходимо немедленное гормональное обследование. Основным критерием гормональной диагностики 21-гидроксилазной недостаточности является повышение уровня 17-ОНР в сыворотке крови. Содержание 17-ОНР при классических формах заболевания в десятки и сотни раз превышает нормативные для возраста ребенка показатели. При сольтеряющей форме заболевания средний уровень 17ОНП в период новорожденности превышает 300 нмоль/л, у детей с вирильной формой уровень 17ОНР несколько ниже, но превышает 100 нмоль/л. У недоношенных детей, детей, перенесших тяжелую родовую травму, рожденных с низким весом при нормальных сроках гестации уровень 17ОНР может быть повышенным при отсутствии дефицита 21-гидроксилазы. В этих случаях рекомендуется кратное определение уровня 17ОНР (2-3-4 раза с интервалом 5-7 дней). Снижение уровня 17ОНР в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную недостаточность. Определение уровня 17-ОНР показано всем новорожденным детям, имеющим аномальное строение гениталий при отсутствии пальпируемых тестикул. Параллельно проводится кариотипирование. Выявление кариотипа 46XX у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий с 95% вероятностью свидетельствует о наличии 21-гидроксилазной недостаточности. Высокий уровень 17-ОНР окончательно подтверждает диагноз. Развитие сольтеряющего криза при дефиците 21-гидроксилазы редко наблюдается у новорожденных и детей первых 7 дней жизни.
До получения гормональных данных, подтверждающих или исключающих 21-гидроксилазную недостаточность, всем детям, имеющим аномальное строение гениталий, при отсутствии пальпируемых тестикул необходимо проводить мониторинг уровня электролитов в крови.
Нарастание уровня K и снижение уровня Na, сопровождающиеся клиническими проявлениями сольтеряющего синдрома у ребенка с бисексуальным строением гениталий, следует рассматривать как проявление дефицита 21-гидроксилазы и немедленно назначать терапию, не дожидаясь результатов гормонального анализа.
Наличие 21-гидроксилазного дефицита у новорожденных мальчиков возможно заподозрить лишь при наличии сольтеряющего синдрома. При появлении таких симптомов, как плохая прибавка в весе, обильные срыгивания, жидкий стул, нарастающая дегидратация, необходимо немедленное определение электролитов крови.
При выявлении гиперкалиемии, гипонатриемии и нарастающей дегидратации всем новорожденным мальчикам необходимо проводить определение 17-ОНР.
Простая вирильная форма заболевания у мальчиков в первый год жизни практически не диагностируется. Наличие заболевания может быть заподозрено на основании симптомов преждевременного полового оволосения, опережения линейного роста и темпов костного созревания. Эти симптомы обычно выявляются к 3-5 годам. К моменту постановки диагноза у мальчиков имеется уже значительное опережение костного возраста, что определяет плохой ростовой прогноз у этих пациентов. Критерием диагностики является повышенный уровень 17ОНП. Всем детям с диагностированным на основании клинических и гормональных данных дефицитом 21-гидроксилазы необходимо проведение молекулярно-генетического анализа гена CYP21. У 90% пациентов встречается одна из 12 наиболее частых мутаций в гене CYP21, поэтому эффективным, быстрым и экономичным методом молекулярного анализа является аллель-специфическая полимеразная реакция. Исследование мутаций в гене 21 позволит провести дифференциальный диагноз между дефицитом 21-гидроксилазы и 11"бета"-гидроксилазы - гипертонической формой врожденной дисфункции коры надпочечников, имеющей сходную клиническую картину и сопровождающейся умеренным повышением 17ОНП. Кроме того, наличие мутаций у ребенка и подтверждение гетерозиготного носительства мутантного гена у родителей позволит проводить пренатальную диагностику заболевания при последующих беременностях у матери.
Неонатальный скрининг дефицита 21-гидроксилазы
Отправным моментом диагностики дефицита 21-гидроксилазы являются клинические проявления заболевания. В первые недели жизни ребенка заподозрить заболевание позволяет наличие вирилизации наружных гениталий у девочек и развитие синдрома потери соли у детей обоего пола. Вирильная форма заболевания у мальчиков диагностируется только к 4-5 годам жизни при появлении симптомов преждевременного полового развития. Костный возраст при этом уже значительно опережает хронологический. Подобный клинический подход к диагностике 21-гидроксилазного дефицита приводит к большому количеству ошибок. До 30% девочек с тяжелыми проявлениями вирилизации наружных гениталий ошибочно регистрируются в мужском поле. До 35% мальчиков с сольтеряющей формой заболевания погибают в первые недели жизни, т.к. заболевание остается нераспознанным. Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. В основе скрининга лежит определение уровня 17ОНП в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. Этот метод был предложен Pung с соавт. в 1977 г. К 1991 г. Программу неонатального скрининга внедрили 29 стран мира. Проведение этой программы позволило выявить реальную частоту 21-гидроксилазного дефицита и его форм в различных популяциях. Доказана высокая эффективность скрининга, позволяющего назначать глюко- и минералокортикоидную терапию детям с сольтеряющей формой заболевания до развития сольтеряющего криза. Скрининг является единственно возможным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков. Накоплен большой опыт, позволяющий выбрать оптимальные варианты техники проведения скрининга. Определены пороговые диагностически значимые уровни 17ОНП у недоношенных детей, рожденных на различных сроках гестации. В 2001 г. Рабочая группа Европейского общества педиатров-эндокринологов рекомендовала стандарты по процедуре проведения скрининга и по трактовке его результатов у доношенных и недоношенных детей, которые взяты нами за основу представленных далее рекомендаций.
Уровень 17ОНП определяется флюороиммунометрическим методом с помощью стандартного набора (Дельфия неонатал 17ОНП, Wallac, Финляндия).
1-й этап - родильный дом.
В родильном доме образцы капиллярной крови из пятки берутся у доношенного новорожденного на 4-е сутки после рождения (у недоношенного - на 7-е сутки), наносятся на фильтровальную бумагу и отсылаются в специализированную лабораторию. Эта процедура выполняется одновременно для скрининга на врожденный гипотиреоз, галактоземию, муковисцидоз и фенилкетонурию по тем стандартам, которые рекомендованы и уже проводятся. Обязательным условием является тщательная пропитка кровью пятна на фильтровальной бумаге.
В сопроводительных документах, отсылаемых в лабораторию, помимо стандартной информации необходимо указать вес новорожденного, срок гестации при недоношенности, прием матерью и/или ребенком дексаметазона, выраженную билирубинемию (> 30 мг/дл), применение в/в трансфузии до взятия крови на пятно.
2-й этап - лаборатория.
Лаборатория выполняет исследование уровня 17ОНП, проводит выборку положительных результатов и повторно тестирует сомнительные результаты. Для детей, рожденных на различных сроках гестации, используются отдельные нормативные стандарты уровня 17ОНП. Это обусловлено тем, что уровень 17ОНП у недоношенных и маловесных детей значительно выше, чем у детей, рожденных в срок и имеющих нормальный вес. Отсутствие нормативной шкалы значений 17ОНР может приводить к большому числу ложноположительных результатов. В лабораториях, осуществляющих скрининг, необходим постоянный контроль качества проведения гормонального исследования. К 9-10 дню жизни доношенного ребенка лабораторная обработка результатов должна быть закончена. Информация о всех положительных результатах должна быть немедленно направлена в поликлинику по месту жительства ребенка или в стационар, где он еще может находиться.
Интерпретация лабораторных результатов
Таблица
ДОНОШЕННЫЕ ДЕТИ
(СРОК ГЕСТАЦИИ > 37 НЕДЕЛЬ, ВЕС > 2000 г)
------------------------T------------------------------------¬
¦Уровень 17ОНР (нмоль/л)¦Интерпретация ¦
+-----------------------+------------------------------------+
¦< 30 ¦Ребенок здоров ¦
+-----------------------+------------------------------------+
¦30-90 ¦Результат сомнительный, требуется ¦
¦ ¦повторное определение 17ОНР в ¦
¦ ¦контрольном пятне. При повторном ¦
¦ ¦получении аналогичных данных - ¦
¦ ¦отправление информации по месту ¦
¦ ¦жительства ¦
+-----------------------+------------------------------------+
¦> 90 ¦Результат положительный, отправление¦
¦ ¦информации по месту жительства ¦
L-----------------------+-------------------------------------
Таблица
НЕДОНОШЕННЫЕ ДЕТИ
(СРОК ГЕСТАЦИИ 33-36 НЕДЕЛЬ, ВЕС < 2000 г)
--------------------------T--------------------------------------¬
¦Уровень 17ОНР (нмоль/л) ¦Интерпретация ¦
+-------------------------+--------------------------------------+
¦< 60 ¦Ребенок здоров ¦
+-------------------------+--------------------------------------+
¦60-100 ¦Результат сомнительный, требуется ¦
¦ ¦повторное определение 17ОНП в ¦
¦ ¦контрольном пятне. При получении ¦
¦ ¦аналогичных данных - отправление ¦
¦ ¦информации по месту нахождения ребенка¦
¦ ¦(стационар, поликлиника) и проведение ¦
¦ ¦повторного взятия и тестирования ¦
¦ ¦образца крови на фильтровальной ¦
¦ ¦бумаге. При повышении уровня 17ОНП от ¦
¦ ¦исходного - результат положительный, ¦
¦ ¦инициация обследования эндокринологом.¦
¦ ¦При снижении уровня 17ОНП от ¦
¦ ¦исходного - диагноз не подтверждается ¦
+-------------------------+--------------------------------------+
¦> 100 ¦Результат положительный, отправление ¦
¦ ¦информации по месту жительства ¦
L-------------------------+---------------------------------------
У детей с глубокой недоношенностью (срок гестации 23-32 недели) результат следует считать положительным при уровне 17ОНП > 150 нмоль/л. В этом случае следует направить информацию в стационар, где находится ребенок, и провести повторное взятие и тестирование образца крови на фильтровальной бумаге. При повышении уровня 17ОНП > 150 нмольЛл - информация в стационар о положительном результате. При снижении уровня 17ОНП - диагноз не подтвержден.
Помимо недоношенности ложноположительные результаты могут определяться у новорожденных детей с тяжелым общим соматическим состоянием, у детей на фоне в/в трансфузии, у детей с высокой билирубинемией (билирубин > 30 мг/дл). Ложноотрицательные результаты могут определяться у детей, матери которых (и/или сам ребенок) получали терапию дексаметазоном с целью профилактики и лечения легочной патологии новорожденных (недостаток сульфактана).
Эти сведения должны быть указаны в сопроводительной карте ребенка. Вопрос о проведении повторного теста решается индивидуально.
3-й этап - поликлиника или стационар по месту жительства.
В случае получения положительного результата ребенок немедленно вызывается для обследования эндокринологом или подготовленными специалистами-неонатологами в стационаре. В идеале инициация обследования ребенка должна быть начата не позднее 14 дня его жизни (для доношенного ребенка). Проводится взятие крови из вены для исследования K, Na, 17ОНП в сыворотке крови ребенка.
При наличии клинических симптомов заболевания: вирилизация наружных гениталий у девочки, повторная рвота, снижение веса, обезвоживание (сольтеряющий криз) у детей обоего пола - лечение назначается немедленно, не дожидаясь результатов взятых анализов.
При отсутствии клинических симптомов лечение не начинают до получения результатов анализа. В том случае, если полученный уровень 17ОНП в сыворотке крови будет соответствовать нормативным значениям (соответственно нормативам для данной лаборатории) и показатели электролитов будут не изменены, диагноз может быть снят. При получении повышенных результатов 17ОНП диагноз подтверждается, следует назначать лечение глюкокортикоидами (кортеф). В том случае, если одновременно выявляется повышение уровня K (снижение уровня Na), дополнительно назначают минералокортикоиды (кортинефф).
Учитывая значительный процент ложноположительных результатов, особенно у недоношенных детей, при отсутствии клинических симптомов следует дважды с интервалом 1-2 недели проводить определение 17ОНП в сыворотке крови, прежде чем начать лечение.
В сомнительных случаях следует направить ребенка в федеральный или региональный специализированный центр для исследования полного профиля стероидов в суточной моче, определения стероидов в ходе теста с препаратами АКТГ (желательно короткого действия).
Всем детям с диагностированным адреногенитальным синдромом необходимо проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций в гене CYP21 (в специализированные региональные или федеральные центры может быть направлен образец пятна на фильтровальной бумаге, пропитанный кровью ребенка).
Ожидаемая частота АГС, которая будет выявлена по результатам скрининга: 1:10000-1:15000 новорожденных.
Исходя из этого каждый регион может рассчитать предполагаемое число выявляемых случаев в год. Из опыта стран, проводящих скрининг, число детей, вызываемых для эндокринологического обследования, в 2 раза превышает реальное число больных детей. Наибольшее число ложноположительных результатов - у недоношенных детей.
В целом по РФ число новорожденных в год - 1,5 млн.
Ожидаемое число выявляемых больных - 100-150 в год.
Ожидаемое число детей, вызванных для обследования эндокринологом, - 200-300 в год, т.е. 100-150 детей в год будут иметь ложноположительные результаты, из них 80% - недоношенные дети.
Лечение дефицита 21-гидроксилазы
Общей целью лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является:
- заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;
- снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;
- подавить избыточную секрецию АКТГ при минимально эффективных дозах глюкокортикоидов;
- оптимизировать рост больных;
- предотвратить вирилизацию гениталий;
- обеспечить нормальное половое созревание и фертильность.
Основным методом терапии 21-гидроксилазного дефицита является применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Однако эти синтетические аналоги кортизола оказывают негативное влияние на процессы роста, их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона (кортеф, Pharmacia). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20-25 мг/кв. м. Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг/кв. м. Препарат дается три раза в день в равных дозах. Более высокие дозы гидрокортизона приводят к стойкой задержке роста и другим кушингоидным проявлениям. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, следует применять пролонгированные глюкокортикоидные препараты, оказывающие более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг/кв. м в день (преднизолон - 2-4 мг/кв. м, дексаметазон - 0,25-0,35 мг/кв. м). Для максимального подавления секреции АКТГ 1/3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2/3 дозы - перед сном. Дексаметазон назначается однократно в вечерние часы. Кортизона ацетат может оказывать глюкокортикоидный эффект только при условии дополнительной метаболизации в организме, требующей активности фермента 11"бета"-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа, который осуществляет превращение кортизона в кортизол. Так как этот механизм может быть нарушен или иметь большую индивидуальную вариабельность, применение кортизона ацетата нежелательно.
Таблица
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
------------------T-------------T------------------------------------------------------¬
¦Препарат ¦Время ¦Сравнительная активность ¦
¦ ¦биологической+-----------------T------------T-----------T-----------+
¦ ¦активности ¦Глюкокортикоидная¦Минерало- ¦АКТГ- ¦Рост- ¦
¦ ¦ ¦ ¦кортикоидная¦подавляющая¦подавляющая¦
+-----------------+-------------+-----------------+------------+-----------+-----------+
¦Гидрокортизон ¦ 8¦ 1 ¦ 1 ¦ + ¦ 1 ¦
+-----------------+-------------+-----------------+------------+-----------+-----------+
¦Кортизон ¦ 8¦ 0,8 ¦ 0,8 ¦ + ¦ 0,8 ¦
+-----------------+-------------+-----------------+------------+-----------+-----------+
¦Преднизолон ¦ 18¦ 4 ¦ 0,5 ¦ ++ ¦ 5 ¦
+-----------------+-------------+-----------------+------------+-----------+-----------+
¦Дексаметазон ¦ 36¦ 30 ¦ 0,05 ¦ +++ ¦ 80 ¦
+-----------------+-------------+-----------------+------------+-----------+-----------+
¦Флудроксикортизон¦ 18¦ 15 ¦ 150 ¦ ¦ ¦
L-----------------+-------------+-----------------+------------+-----------+------------
Все дети с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы требуют дополнительного назначения минералокортикоидных препаратов. Показанием для назначения минералокортикоидной терапии являются:
- развитие клинических симптомов сольтеряющего криза;
- высокий уровень K+ в сыворотке крови при отсутствии клинических симптомов потери соли;
- высокий уровень рениновой активности плазмы крови при нормальном уровне K+ и отсутствии клинических симптомов потери соли.
Доза флюдроксикортизона (кортинеффа) составляет 0,05-0,3 мг/сутки. Такая терапия позволяет компенсировать недостаток минералокортикоидов, добиться более быстрого подавления избыточной секреции АКТГ при применении менее высоких доз глюкокортикоидов. Потребность в минералокортикоидах максимальна у детей первого года жизни и составляет 0,1-0,3 мг в сутки. Суточная доза назначается в три приема (в 7.00, 15.00, 23.00). Дополнительно вводят в рацион избыточное количество поваренной соли - до 2 г в сутки.
В дальнейшем необходимость продолжения терапии минералокортикоидами основывается на показателях рениновой активности плазмы крови. У старших детей доза минералокортикоидов снижается до 0,05-0,15 мг в сутки. Суточная доза назначается в два приема (в 8.00 и 18.00).
Контроль адекватности терапии
Контроль адекватности терапии 21-гидроксилазного дефицита основан на показателях физического развития и данных гормонального обследования. Дети первых двух лет жизни должны осматриваться педиатром-эндокринологом каждые три месяца. Дети старше двух лет обследуются каждые 6-12 месяцев. При осмотре тщательно фиксируются показатели веса и роста. Проводится исследование уровня 17ОНР, электролитов, рениновой активности плазмы крови. У старших детей ежегодно проводится исследование костного возраста, определяется уровень тестостерона. Адекватная терапия глюкокортикоидными препаратами обеспечивает нормальные темпы роста и костного созревания. Передозировка препаратов негативно влияет на рост ребенка: снижение скорости роста до 4 см в год и менее свидетельствует о хронической передозировке глюкокортикоидов. О передозировке может свидетельствовать быстрая прибавка в весе, повышение аппетита. В процессе терапии следует опасаться снижения уровня 17ОНР до минимальных нормативных показателей. Желательно поддерживать уровень 17ОНР в верхних пределах нормы, а у детей первых 3 лет жизни - несколько выше нормальных для возраста значений. Маркером адекватности терапии минералокортикоидами следует считать показатель рениновой активности плазмы: недостаточная доза приводит к повышению уровня ренина, избыточная - к подавлению рениновой активности.
ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН
ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ У ДЕТЕЙ.
НЕОНАТАЛЬНЫИ СКРИНИНГ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
Пособие для врачей
Введение
Врожденный гипотиреоз (ВГ) - одно из наиболее часто встречающихся врожденных заболеваний щитовидной железы у детей. Частота врожденного гипотиреоза колеблется от 1 случая на 4000-5000 новорожденных в Европе и Северной Америке до 1 на 6000-7000 новорожденных в Японии. У лиц негроидной расы заболевание встречается достаточно редко (примерно 1:30000), а среди латиноамериканцев, напротив, часто (1:2000). У девочек заболевание встречается в 2-2,5 раза чаще, чем у мальчиков.
В основе заболевания лежит полная или частичная недостаточность
тиреоидных гормонов, приводящая к задержке развития всех органов и систем.
В первую очередь у плода, новорожденного ребенка страдает от недостатка
тиреоидных гормонов центральная нервная система. Установлена тесная
корреляционная зависимость между сроками начала заместительной терапии и
индексом интеллектуального развития ребенка в дальнейшем. Благоприятное
умственное развитие можно ожидать только при начале лечения в первый месяц
жизни ребенка. В связи с достаточно ограниченными сроками, в которые
необходимо диагностировать заболевание и начать лечение, перед
эндокринологами всегда стояла проблема поиска оптимальной системы ранней
диагностики врожденного гипотиреоза. В последние десятилетия появилась
реальная возможность массового обследования всех новорожденных на ряд
врожденных заболеваний (фенилкетонурия, галактоземия, врожденная дисфункция
коры надпочечников, болезнь кленового сиропа, муковисцидоз,
гомоцистинурия), и в первую очередь, учитывая частоту встречаемости, на
врожденный гипотиреоз. Врожденный гипотиреоз - заболевание, при котором
своевременно начатое лечение предотвращает развитие умственной отсталости у
ребенка. Впервые скрининг на врожденное заболевание фенилкетонурией был
осуществлен в 1961 году, а 12 лет спустя в Канаде (Квебек) было проведено
скрининговое обследование новорожденных на врожденный гипотиреоз путем
определения у новорожденных уровня T радиоиммунологическим методом на
4
фильтровальной бумаге. В настоящее время неонатальный скрининг на
врожденный гипотиреоз рутинный и эффективный метод обследования
новорожденных с целью ранней диагностики заболевания. Скрининг на
врожденный гипотиреоз позволяет диагностировать заболевание в первый месяц
жизни ребенка, наличие высокоэффективных лекарственных форм для
заместительной терапии (препараты левотироксина) позволяет проводить
заместительную терапию в максимально физиологическом режиме и оптимальной
дозировке.
Этиология
Врожденный гипотиреоз - достаточно гетерогенная по этиологии группа заболеваний, обусловленных морфофункциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной железы или их анатомическим повреждением во внутриутробном периоде.
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. Система гипоталамус - гипофиз - щитовидная железа работает по принципу обратной связи. Этот механизм заключается в изменении чувствительности клеток аденогипофиза к стимулирующему действию тиреотропин-рилизинг-гормона в зависимости от уровня циркулирующих в крови тиреоидных гормонов, рисунок 1 (не приводится).
Рисунок 1. Регуляция тиреоидных гормонов
Рисунок не приводится.
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система плода развивается независимо от материнского влияния. Гипофиз в виде самостоятельного образования выявляется уже на 4-5 неделе беременности, дифференцировка его клеточного состава заканчивается к 20-й неделе эмбриональной жизни. К 14-16 неделям внутриутробного развития щитовидная железа плода способна накапливать йод и синтезировать йодтиронины. К этому времени гипофиз плода способен секретировать некоторое количество тиреотропного гормона.
ТТГ синтезируется базофильными клетками передней доли гипофиза. Тиреотрофы составляют 3-5% клеток этой доли. ТТГ представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 25000 дальтон и состоит из "альфа"- и "бета"-субъединиц. ТТГ биологически активен за счет P-субъединицы. Период его полураспада составляет 40-60 мин. Для ТТГ характерен суточный ритм секреции. Уровень ТТГ плода постепенно возрастает с увеличением срока гестации и к моменту родов составляет около 10 мЕд/л. Циркадный ритм секреции ТТГ появляется спустя 1-1,5 мес. после рождения и сохраняется на протяжении всей жизни. При рождении и в первые минуты жизни у новорожденного имеет место значительный выброс ТТГ, пик достигает 70 мЕд/л к 30-й мин. после рождения (у доношенных новорожденных). Затем постепенно наблюдается снижение уровня ТТГ, достигая к концу 2-3-го дня 10 мЕд/л. Острое повышение уровня ТТГ влечет за собой значительное возрастание уровней тироксина и трийодтиронина в течение первых часов жизни ребенка. Трийодтиронин в значительной степени образуется на периферии благодаря процессам конверсии.
Содержание тироксина в крови плода увеличивается начиная с середины беременности к моменту родов. Уровень трийодтиронина у плода до 20-й недели беременности относительно невысок, а затем значительно возрастает, достигая 60 нг/дл к концу беременности. Через плаценту проходит приблизительно треть материнского тироксина, который влияет на развитие плода, особенно его мозга. Преимущественно это влияние осуществляется в первые недели беременности до того момента, когда начинается синтез собственных тиреоидных гормонов.
Плод, развивающийся в организме матери с гипофункцией щитовидной железы, имеет повышенный риск развития патологии центральной нервной системы, и наоборот, "гипотиреоидный" плод частично предохраняется материнским тироксином в процессе беременности.
В последние годы в связи с развитием методов молекулярно-генетического анализа во многом изменились взгляды на этиологию врожденного гипотиреоза.
В подавляющем большинстве случаев (85-90%) имеет место первичный врожденный гипотиреоз. Среди случаев первичного гипотиреоза приблизительно 85% являются спорадическими, 15% - наследственными.
Большинство спорадических случаев обусловлено дисгенезией щитовидной железы, причем случаи эктопии щитовидной железы встречаются гораздо чаще, чем полное ее отсутствие (агенезия) или гипоплазия щитовидной железы. По данным разных авторов, в 22-42% встречается агенезия щитовидной железы, в 35-42% - ткань щитовидной железы эктопирована, в 24-36% имеет место гипоплазия щитовидной железы. На рисунке 2 (не приводится) представлено место типичного расположения щитовидной железы и места возможной ее дистопии.
Рисунок 2. Места положения щитовидной железы в норме
и при ее эктопии
Рисунок не приводится.
Вероятно, причиной дисгенезии щитовидной железы могут быть как
генетические факторы, так и факторы внешней среды, в настоящее время
активно изучаются молекулярно-генетические основы врожденного гипотиреоза.
На сегодняшний день идентифицировано три транскрипционных фактора,
участвующих в закладке и дифференцировке щитовидной железы - PAX-8 (paired
domain homeobox), TTF-1 и TTF-2 (thyroid transcription factors 1 и 2).
Большинство врожденных "ошибок" синтеза T , проявляется врожденным зобом.
4
На сегодняшний день известны следующие врожденные нарушения гормоногенеза в
щитовидной железе:
- отсутствие способности концентрировать йодид;
- нарушение органификации йода (вследствие дефектов пероксидазы или
системы, генерирующей H O );
2 2
- нарушение дейодиназы йодтирозинов;
- нарушение синтеза или транспорта тиреоглобулина.
Описаны мутации в генах тиреоидной пероксидазы (TPO) и тиреоглобулина. Отсутствие активности тиреоидной пероксидазы ведет к снижению захвата йодида тиреоцитами, нарушению процессов органификации йодидов, что приводит к снижению синтеза тиреоидных гормонов. Дефекты транспорта йодида при врожденном гипотиреозе могут быть связаны с дефектами NIS (натрий-йодный симпортер) молекулы. Особая, редкая форма гипотиреоза связана с резистентностью тканей к тиреоидным гормонам, описано наследование этого признака как по аутосомно-рецессивному, так и аутосомно-доминантному типу. Неонатальный скрининг при этой форме заболевания невозможен, так как уровень ТТГ и тиреоидных гормонов не снижен. В основе заболевания, как правило, лежит дефект рецептора к тиреоидным гормонам. Гораздо реже (5-10% случаев) встречается вторичный врожденный гипотиреоз, проявляющийся изолированным дефицитом синтеза ТТГ или гипопитуитаризмом. В ряде случаев причиной вторичного гипотиреоза является дефект Pit-1 гена (гипофизарный транскрипционный фактор-1), мутации в котором вызывают комбинированный дефицит гормона роста, пролактина и тиреотропного гормона. Изучается роль дефекта Prop-1 гена - транскрипционного фактора, вызывающего дефицит не только ТТГ, СТГ и пролактина, но и гонадотропинов. Врожденный изолированный дефицит ТТГ - это очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого являются мутации гена TSH"бета". В таблице 1 суммированы данные об известных на сегодняшний день мутациях, приводящих к возникновению врожденного гипотиреоза.
Таблица 1
ДЕФЕКТЫ ГЕНОВ, ПРИВОДЯЩИЕ К ВРОЖДЕННОМУ ГИПОТИРЕОЗУ
-----------------T-------------T------------T--------T-----T-----T------T------T------¬
¦Состояние ¦Частота ¦Наследование¦Дефект ¦Зоб ¦T ¦ТТГ ¦ТГ ¦Захват¦
¦ ¦встречаемости¦ ¦гена ¦ ¦ 4 ¦ ¦ ¦йода ¦
+----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+------+
¦Дисгенезия ЩЖ ¦1:4000 ¦АР ¦TTF-1, ¦ - ¦ ¦ ¦ /\ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦АД ¦TTF-2, ¦ ¦ \/ ¦ ¦ ¦ \/ ¦ \/ ¦
¦ ¦ ¦ ¦PAX-8 ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
+----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+------+
¦Дефицит ТТГ ¦Редко ¦АР ¦TSHB ¦ - ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ \/ ¦ \/ ¦ \/ ¦ \/ ¦
+----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+------+
¦Гипопитуитаризм ¦1:10000 ¦АР ¦Pit-1 ¦ - ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ \/ ¦ \/, ¦ \/ ¦ \/ ¦
¦ ¦-15000 ¦АД ¦PROP-1 ¦ ¦ ¦№ ¦ ¦ ¦
+----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+------+
¦ТТГ- ¦Редко ¦АР ¦TSHR ¦ - ¦ ¦ ¦ /\ ¦ ¦ ¦ № ¦
¦резистентность ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ \/ ¦ ¦ ¦ \/ ¦ ¦
+----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+------+
¦Дефект ¦Редко ¦АР ¦NIS? ¦ + ¦ ¦ ¦ /\ ¦ /\ ¦ ¦ ¦
¦транспорта йода ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ \/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ \/ ¦
+----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+------+
¦Дефект ¦1:40000 ¦АР ¦ТРО ¦ + ¦ ¦ ¦ /\ ¦ /\ ¦ /\ ¦
¦органификации ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ \/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦йода ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
+----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+------+
¦Синдром ¦1:50000 ¦АР ¦PDS ¦ + ¦№ ¦ /\ ¦ /\ ¦ /\ ¦
¦Пендреда ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ \/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
+----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+------+
¦Дефект синтеза ¦1:40000 ¦АР ¦TG ¦ + ¦ ¦ ¦ /\ ¦ /\, ¦ /\ ¦
¦тиреоглобулина ¦ ¦АД ¦ ¦ ¦ \/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ \/¦ ¦ ¦
+----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+------+
¦Дефект ¦Редко ¦АР ¦? ¦ + ¦ ¦ ¦ /\ ¦ /\ ¦ /\ ¦
¦дейодиназы ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ \/ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
+----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+------+
¦Резистентность ¦Редко ¦АР ¦TR"бета"¦ + ¦ /\ ¦ /\ ¦ /\ ¦ /\ ¦
¦к ТГ ¦ ¦АД ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ , ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦№ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦
L----------------+-------------+------------+--------+-----+-----+------+------+-------
АР - аутосомно-рецессивный тип наследования;
АД - аутосомно-доминантный тип наследования.
Патогенез
В основе любой формы врожденного гипотиреоза лежит полная или частичная недостаточность тиреоидных гормонов. Гипотироксинемия приводит к развитию дисметаболических нарушений, снижению скорости протекания окислительных процессов, активности ферментативных систем, повышению трансмембранной клеточной проницаемости, накоплению в тканях недоокисленных продуктов обмена. Дефицит тиреоидных гормонов грубо нарушает процессы роста, дифференцировки всех тканей и систем организма. Больше других от недостатка тиреоидных гормонов у ребенка страдает центральная нервная система. Низкий уровень тиреоидных гормонов, особенно в первые месяцы жизни, приводит к задержке процессов миелинизации нервных волокон, снижает накопление липидов, гликопротеидов в нервной ткани, что в конечном итоге вызывает морфофункциональные нарушения в мембранах нейронов, проводящих путях мозга. Необратимость повреждения центральной нервной системы при нелеченом врожденном гипотиреозе связана, вероятно, с особенностями развития мозга новорожденного ребенка. Самый быстрый рост развивающегося мозга происходит в первые 6 месяцев жизни, на протяжении 2-3-го года жизни скорость его роста замедляется. Именно в период быстрого роста и активного нейрогенеза мозг оказывается особенно чувствителен к неблагоприятным воздействиям, в том числе и к недостатку тироксина. Поэтому тиреоидная недостаточность в критический период максимального роста мозга задерживает его созревание, обусловливая необратимую психическую отсталость.
Особой формой гипотиреоза является транзиторный гипотиреоз новорожденных. Эта форма заболевания чаще всего имеет место в регионах, эндемичных по недостатку йода. К развитию транзиторного гипотиреоза у новорожденного может приводить использование матерью во время беременности тиреостатических (и других) препаратов, приводящих к нарушению синтеза тиреоидных гормонов щитовидной железой плода. Транзиторный гипотиреоз может возникнуть и в результате незрелости системы органификации йода, особенно у недоношенных, незрелых новорожденных. Описана трансплацентарная передача материнских блокирующих антител к рецептору ТТГ. Приводим наиболее распространенную классификацию причин врожденного гипотиреоза и частоту встречаемости различных форм, таблица 2.
Таблица 2
ЭТИОЛОГИЯ И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ОСНОВНЫХ ФОРМ
ВРОЖДЕННОГО ГИПОТИРЕОЗА
--------------------------------------------------T--------------¬
¦Причина ¦Частота ¦
+-------------------------------------------------+--------------+
¦Врожденный (постоянный) гипотиреоз ¦
+-------------------------------------------------T--------------+
¦Дисгенезия щитовидной железы ¦ ¦
¦Агенезия (атиреоз) ¦ ¦
+-------------------------------------------------+--------------+
¦Гипогенезия (гипоплазия) ¦1:4000-5000 ¦
¦Дистопия ¦ ¦
+-------------------------------------------------+--------------+
¦Нарушения гормоногенеза в щитовидной железе ¦1:30000-50000 ¦
¦Дефект транспорта йодидов ¦ ¦
¦Дефект пероксидазной системы ¦ ¦
¦Дефект синтеза или транспорта тиреоглобулина ¦ ¦
¦Нарушение дейодиназы йодтирозинов ¦ ¦
+-------------------------------------------------+--------------+
¦Заболевания гипоталамуса, гипофиза ¦1:15000-20000 ¦
¦Гипопитуитаризм ¦1:100000 ¦
¦Изолированный дефицит синтеза ТТГ ¦Редко ¦
¦Резистентность к тиреоидным гормонам ¦ ¦
+-------------------------------------------------+--------------+
¦Транзиторный гипотиреоз ¦
+-------------------------------------------------T--------------+
¦Медикаментозный гипотиреоз (прием матерью ¦Частота ¦
¦антитиреоидных средств) ¦неизвестна ¦
¦Гипотиреоз, индуцированный материнскими ¦ ¦
¦антителами, блокирующими рецепторы ТТГ ¦ ¦
¦Воздействие йода в пре- или постнатальном ¦ ¦
¦периоде ¦ ¦
L-------------------------------------------------+---------------
Диагностика
До начала эры скрининга на врожденный гипотиреоз, широкого внедрения в клиническую практику радиоиммунологических методов определения гормонов в сыворотке крови диагноз ВГ ставился на основании клинико-анамнестических данных, что приводило к достаточно позднему началу заместительной терапии. Типичная клиническая картина врожденного гипотиреоза у новорожденных, детей первого месяца жизни, когда крайне важно поставить диагноз, наблюдается всего в 10-15% случаев. Наиболее типичными признаками заболевания в ранний постнатальный период являются: переношенная беременность (более 40 недель), большая масса тела при рождении (более 3500 г), отечное лицо, губы, веки, полуоткрытый рот с широким, "распластанным" языком, локализованные отеки в виде плотных "подушечек" в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей, стоп; признаки незрелости при доношенной по сроку беременности: низкий, грубый голос при плаче, крике; позднее отхождение мекония; позднее отхождение пупочного канатика, плохая эпителизация пупочной ранки; затянувшаяся желтуха. В дальнейшем на 3-4-м месяце жизни, если не начато лечение, появляются другие клинические симптомы заболевания: сниженный аппетит, затруднения при глотании, плохая прибавка в массе тела; метеоризм, запоры; сухость, бледность, шелушение кожных покровов; гипотермия (холодные кисти, стопы); сухие, тусклые волосы, мышечная гипотония. В более поздние сроки, после 5-6-го месяца жизни на первый план выступает нарастающая задержка психомоторного, физического развития ребенка, позднее прорезывание зубов. Пропорции тела у детей с гипотиреозом приближаются к хондродистрофическим, отстает развитие лицевого скелета (широкая запавшая переносица, гипертелоризм, позднее закрытие родничков). Запаздывает прорезывание, а позднее и смена зубов. Обращает на себя внимание кардиомегалия, глухость сердечных тонов, снижение АД, уменьшение пульсового давления, брадикардия (у детей первых месяцев частота пульса может быть нормальной). У детей с врожденным гипотиреозом низкий, грубый голос, часто встречается цианоз носогубного треугольника, стридорозное дыхание. В качестве дополнительных методов обследования (у детей более старшего возраста) могут быть использованы рентгенологическое исследование кистей (отмечается задержка появления ядер окостенения, их асимметрия, нарушение последовательности появления, патогномоничным признаком является эпифизарный дисгенез), общий анализ крови (анемия), биохимический анализ крови (гиперхолестеринемия), ЭКГ (снижение вольтажа, замедление проводимости, удлинение систолы, синусовая брадикардия). Учитывая достаточно частую встречаемость гипотиреоза, незначительную выраженность клинических проявлений заболевания в первые дни, недели жизни, серьезные последствия поздней диагностики заболевания, с середины 70-х годов во многих развитых странах мира внедрены государственные системы неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз. Скрининг позволяет поставить диагноз в первые дни жизни ребенка, до появления развернутой клинической картины заболевания и избежать, таким образом, тяжелых последствий болезни, основными из которых являются задержка умственного, физического развития ребенка. Экономически стоимость скрининга и стоимость лечения ребенка-инвалида в поздно диагностируемых случаях соотносится как 1:4.
Скрининг на врожденный гипотиреоз
Клинический опыт позволял утверждать, что начало терапии в первые
недели жизни (до появления развернутой картины заболевания) могло бы
предотвратить или свести к минимуму нейропсихические отклонения у ребенка с
врожденным гипотиреозом. Для этого необходимо было иметь надежные методы
обследования всех новорожденных (скрининг). Впервые скрининг на врожденный
гипотиреоз был проведен в Канаде, в Квебеке (Dussault J., Laberge C.) в
1973 г. путем определения концентрации T в капле крови на фильтровальной
4
бумаге радиоиммунологическим методом. В отличие от современных программ
скрининг на ВГ начинался в отсутствие автоматических средств и коммерческих
наборов. Ряд причин экономического характера (высокая цена меченого ТТГ)
определили выбор T в качестве первичного маркера наличия врожденного
4
гипотиреоза в Канаде и позже в США. Уровень ТТГ определяли в случаях, когда
уровень T был ниже нормальных колебаний.
4
В большинстве европейских стран используется другой подход, первичным
маркером служит уровень ТТГ, а концентрацию T определяют в тех пробах, где
4
находят повышенное содержание ТТГ.
Существуют плюсы и минусы использования обоих методов, идеальный
результат мог бы быть достигнут при одновременном определении обоих
параметров.
Недостатки принципа "сначала ТТГ":
- невозможность выявления вторичного (третичного) гипотиреоза;
- невозможность выявления недостаточности ТСГ;
- невозможность выявления случаев с запаздывающим повышением уровня
ТТГ;
- высокая частота ложноположительных результатов при раннем взятии
крови у новорожденных (на 1-2-е сутки жизни).
Недостатки принципа "сначала T ":
4
- невозможность выявления случаев ВГ с повышенным уровнем ТТГ, но
нормальным уровнем T ;
4
- необходимость в повторении анализов при обнаружении низкого уровня T
4
и нормальном уровне ТТГ (случаи вторичного или третичного гипотиреоза, при
дефиците ТСГ).
На сегодняшний день неонатальный скрининг на ВГ - рутинное и эффективное обследование с целью ранней диагностики врожденного гипотиреоза во многих странах мира.
Начало скрининга на врожденный гипотиреоз в Российской Федерации пришлось на 1992-1993 годы. Основным нормативным документом, регламентирующим проведение скрининга новорожденных, является приказ МЗ РФ № 316 от 30.12.1993. Скрининг на врожденный гипотиреоз в РФ проводится за счет средств Федерального бюджета и, несмотря на наличие ряда проблем как экономического, так и организационного характера, имеется положительная динамика как в проценте охвата новорожденных на ВГ, так и в увеличении количества территорий, вовлеченных в процесс скрининга. В последние годы количество случаев ранней диагностики врожденного гипотиреоза значительно увеличилось, следовательно, увеличилось количество детей с началом лечения в первый месяц жизни. Необходимо отметить, что в тех регионах, где совместная работа генетиков и эндокринологов четко отлажена, результат от проведения скрининга на ВГ значительно выше.
На рисунке 3 (не приводится) представлены данные о количестве выявленных случаев заболевания и процент охвата новорожденных скринингом на ВГ в 1997-2003 годах. За анализируемый период было обследовано свыше 7 миллионов 775 тысяч новорожденных и выявлено 2174 ребенка с врожденным гипотиреозом. Таким образом, частота врожденного гипотиреоза в РФ составляет 1:3576 (по данным скрининга 1997-2003 гг.). На рисунке 4 (не приводится) представлена карта Российской Федерации и распространенность врожденного гипотиреоза по семи федеральным округам РФ.
Рисунок 3. Количество выявленных случаев врожденного
гипотиреоза и процент охвата новорожденных скринингом
на врожденный гипотиреоз в Российской Федерации
1994-2003 гг.
Рисунок не приводится.
Рисунок 4. Распространенность врожденного гипотиреоза
в Российской Федерации (по данным неонатального скрининга
1997-2003 гг.)
Рисунок не приводится.
Основные принципы проведения неонатального скрининга
на врожденный гипотиреоз
Основная цель скрининга на врожденный гипотиреоз - как можно раньше выявить всех новорожденных детей с повышенным уровнем ТТГ в крови. Отобранная группа детей с аномально высоким уровнем ТТГ требует в дальнейшем углубленного обследования с целью своевременной диагностики заболевания.
Обследование и дальнейшее наблюдение детей осуществляются в три этапа:
I этап - родильный дом;
II этап - медико-генетическая лаборатория;
III этап - детская поликлиника.
I этап - родильный дом.
У всех новорожденных на 4-5-й день жизни (у недоношенных детей - на 7-14 день жизни) берется кровь (чаще из пятки), рисунок 5 (не приводится), и в виде капель (6-8 капель) наносится на специальную пористую фильтровальную бумагу, рисунок 6 (не приводится). Все полученные и высушенные образцы крови отсылаются в специализированную лабораторию, где проводится определение уровня ТТГ.
Рисунок 5. Взятие крови из пятки у новорожденного
Рисунок не приводится.
Рисунок 6. Взятие пятен крови на специальные бланки
Рисунок не приводится.
II этап - медико-генетическая лаборатория.
В лаборатории проводится определение уровня ТТГ в сухих пятнах крови. Концентрация ТТГ зависит от метода определения. Пороговый уровень ТТГ подвержен колебаниям и устанавливается отдельно для каждой лаборатории в зависимости от выбранного метода определения. Например, для иммунодиагностической системы DELFIA (dissociation enhanced lanthanide fluorescence immunoassay) фирма-производитель рекомендует следующие нормативы уровней ТТГ, табл. 3. Все образцы с уровнем ТТГ (определенные в сухом пятне крови, взятой на 4-5 день жизни) до 20 мЕд/л - это вариант нормы.
Все образцы с концентрацией ТТГ выше 20 мЕд/л (пороговый уровень) должны быть проверены в медико-генетической лаборатории повторно, концентрация ТТГ выше 50 мЕд/л позволяет заподозрить гипотиреоз, а уровни ТТГ выше 100 мЕд/л с высокой степенью вероятности указывают на наличие заболевания. При повторном получении уровня ТТГ свыше 20 мЕд/л (в сухих пятнах крови) следует срочно сообщить об этом в поликлинику по месту жительства ребенка. В ряде стран практикуется достаточно ранняя выписка новорожденных домой, в связи с чем взятие крови проводится в 1-3-и сутки. По мере накопления данных критерии оценки порогового уровня ТТГ пересматриваются с учетом времени взятия образцов. Например, в Великобритании патологическими считаются уровни ТТГ, превышающие 30, 25 и 20 мЕд/л, если они обнаружены у новорожденных соответственно в первые 24, между 24-96 часами и позднее 96 часов после родов. Каждая национальная программа скрининга устанавливает свои пороговые уровни ТТГ в зависимости от используемой методики, собственного опыта, целей. И хотя в большинстве случаев первичного гипотиреоза концентрации ТТГ намного превышают обычный порог, в ряде случаев имеет место и умеренное его повышение.
Таблица 3
НОРМАТИВЫ УРОВНЕЙ ТТГ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ С ПОМОЩЬЮ
ИММУНОДИАГНОСТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ DELFIA
--------------------------T--------------------------------¬
¦Возраст ¦Уровень ТТГ, мЕд/л ¦
¦ +----------------T---------------+
¦ ¦в сыворотке ¦в цельной крови¦
+-------------------------+----------------+---------------+
¦Сразу после родов ¦10,0 ¦5,0 ¦
¦(пуповинная кровь) ¦ ¦ ¦
+-------------------------+----------------+---------------+
¦Через 30 мин. после родов¦До 80,0 ¦До 40,0 ¦
+-------------------------+----------------+---------------+
¦1-3-й день жизни ¦До 40,0 ¦До 20,0 ¦
+-------------------------+----------------+---------------+
¦4-7-й день жизни ¦До 25,0 ¦До 20,0 ¦
+-------------------------+----------------+---------------+
¦Старше 2 недель ¦До 10,0 ¦До 5,0 ¦
+-------------------------+----------------+---------------+
¦Взрослые ¦0,5-4,0 ¦До 2,0 ¦
L-------------------------+----------------+----------------
III этап - детская поликлиника.
На этом этапе кроме окончательной верификации диагноза проводится динамическое наблюдение за детьми с врожденным гипотиреозом, выявленным по результатам неонатального скрининга, проводятся контрольные исследования концентрации гормонов в сыворотке крови. Повторное определение концентрации ТТГ после сообщения из медико-генетической консультации (в случаях его первоначальной концентрации более 20 мЕд/л) проводится по следующей схеме: если концентрация ТТГ составляет от 20 до 50 мЕд/л:
1. В лаборатории проводится повторное определение уровня ТТГ из того же
образца крови в дубликате с 6 стандартами. При повторном выявлении
аналогично высокого уровня ТТГ проводится срочное уведомление поликлиники
по месту жительства ребенка о необходимости взятия крови из вены для
определения концентрации ТТГ и T в сыворотке крови.
4
2. При получении уровней ТТГ (в сыворотке) свыше 10-20 мЕд/л, а уровней
общего T ниже 120,0 нмоль/л показано немедленное назначение заместительной
4
терапии тиреоидными препаратами.
3. При получении уровней ТТГ свыше 20 мЕд/л (20-50) одновременно с
нормальными уровнями общего (или свободного) T проводится дальнейшее
4
наблюдение за ребенком, лечение не назначается. Повторные осмотры с
определением уровней ТТГ, T проводятся через неделю, месяц и если уровень
4
ТТГ нарастает, следует назначить заместительную терапию тиреодными
препаратами с дальнейшим тщательным наблюдением за ребенком. Если
концентрация ТТГ составляет 50-100 мЕд/л, то с большой долей вероятности
можно заподозрить врожденный гипотиреоз.
------------------------------------------------------------------
--> примечание.
Нумерация пунктов дана в соответствии с официальным текстом документа.
------------------------------------------------------------------
1. В этих случаях проводится повторное определение уровней ТТГ, T
4
в первоначальных образцах крови и в сыворотке крови (взятой у ребенка в
поликлинике по месту жительства по указанной схеме).
2. Сразу же после взятия крови из вены, не дожидаясь результата,
ребенку назначается заместительная терапия препаратами левотироксина
(L-Тироксин, Эутирокс) с повторным осмотром врача через неделю. Если при
повторном анализе результаты ТТГ и T окажутся в пределах нормы, лечение
4
следует прекратить, если ТТГ будет превышать норму, лечение следует
продолжать под регулярным наблюдением педиатра-эндокринолога.
Если концентрация ТТГ по данным скринингового обследования превышает 100 мЕд/л, вероятность врожденного гипотиреоза очень велика и следует, не дожидаясь результатов повторных анализов, сразу же начинать лечение, в остальном действуя как и в случаях, когда ТТГ находится в пределах 50-100 мЕд/л.
Контрольные заборы крови проводятся через 2 недели и 1,5 месяца после начала заместительной терапии. Необходимо иметь в виду возможную передозировку Л-тироксина, которая подбирается индивидуально, с учетом клинических и лабораторных данных.
У детей первого года жизни необходимо преимущественно ориентироваться
на уровень T , так как в первые месяцы жизни возможно нарушение регуляции
4
секреции ТТГ по принципу обратной связи. Оценка только уровня ТТГ может
привести к назначению излишне больших доз препаратов тироидных гормонов.
При относительно высоких уровнях ТТГ и нормальных уровнях общего T
4
(130,0-150,0 нмоль/л) или св. T (25,0-28,0 пмол\л) доза препаратов
4
тироксина может считаться адекватной.
Дальнейшие контрольные определения концентрации уровней ТТГ, T , T
3 4
следует проводить на первом году жизни каждые 2-3 мес., после 1 года -
каждые 3-4 мес.
В возрасте после 1 года (в большинстве стран после 3 лет) в
сомнительных случаях проводится уточнение диагноза. Эта процедура
проводится следующим образом (Virtanen M., 1988): ребенку в возрасте
старше 1 года на 2 недели левотироксин заменяют трийодтиронином в
эквивалентной дозе с учетом того, что трийодтиронин примерно в 5 раз
активнее левотироксина. Затем по истечении 2 недель лечения трийодтиронином
все лечение отменяют на 1 неделю и на "чистом фоне" проводят забор крови
для определения уровней ТТГ и T . При получении нормальных показателей ТТГ,
4
T и T лечение не возобновляется, а контрольные осмотры с определением
3 4
уровня гормонов в сыворотке крови проводятся через 2 недели, 1 и 6 месяцев
после прекращения лечения L-T . Заметим, что если у ребенка вследствие
4
недостаточной дозы левотироксина или нарушения схемы его приема уровень
ТТГ на первом году жизни превышал норму, то диагноз не вызывает сомнений
и прерывать лечение для уточнения диагноза не рекомендуется. При
подтверждении диагноза "врожденный гипотиреоз" лечение левотироксином
продолжают с постоянным контролем адекватности получаемой ребенком дозы
препарата. По показаниям (за рубежом - всем детям с врожденным
гипотиреозом) проводят УЗИ щитовидной железы (рисунок 7 - не приводится)
99 123
или радиоизотопное сканирование (с Tc или I ).
Рисунок 7. Аплация щитовидной железы (в типичном месте
на шее ткань щитовидной железы не визуализируется)
Рисунок не приводится.
При отсутствии визуализации щитовидной железы при проведении радиоизотопного сканирования диагноз не вызывает сомнений. Этот метод исследования (в отличие от УЗИ) позволяет выявить дистопически расположенную ткань щитовидной железы. Установлено, что рудиментарная ткань щитовидной железы при ее дистопии способна достаточно длительно продуцировать тиреоидные гормоны, ее функциональная активность значительно снижается после 10-летнего возраста. В литературе описаны различные варианты дистопии щитовидной железы в корне языка или по ходу тиреоглоссального протока, при этом может наблюдаться различная степень тяжести ВГ - от легких до очень тяжелых случаев заболевания. В диагностических целях высокоинформативным методом является определение тиреоглобулина в сыворотке крови как маркера наличия ткани щитовидной железы.
Лечение
Сразу же после установления диагноза, а также в сомнительных случаях должна быть начата заместительная терапия тиреоидными препаратами. Лечение в большинстве стран начинают не позднее первого месяца жизни, в среднем на второй неделе, например, в Германии лечение начинают на 8-9-й день жизни, в Великобритании - на 11-15-й день. Препаратом для лечения врожденного гипотиреоза является Л-Тироксин. В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке представлены различные препараты тироксина: L-Тироксин Берлин Хеми, Эутирокс (Никомед), Л-Тироксин-Фармак (Фармак, Украина), Л-Тироксин-Акри (Акрихин, Россия).
L-Тироксин Берлин Хеми представлен двумя дозировками - 50 и 100 мкг
тироксина. Препарат Эутирокс имеет шесть самых необходимых дозировок - 25,
50, 75, 100, 125 и 150 мкг тироксина в одной таблетке. Украинский
Л-Тироксин имеет три дозировки - 25 мкг, 50 мкг и 100 мкг в таблетке,
отечественный Л-Тироксин представлен 100 мкг тироксина в 1 таблетке.
Поскольку препарат выпускается в различных дозировках, на это необходимо
обращать внимание родителей и указывать назначенную дозу левотироксина в
микрограммах, а не только в частях таблетки. Действующим веществом
Л-Тироксина является левотироксин натрия. Левотироксин совершенно идентичен
естественному гормону человека тироксину, что является главным его
преимуществом перед другими синтетическими препаратами. Кроме того, после
приема Л-Тироксина в крови создается "депо" этого препарата, которое
расходуется по мере необходимости путем дейодирования тироксина и
превращения его в T . Таким образом удается избежать высоких, пиковых
3
уровней трийодтиронина в крови.
Всю суточную дозу необходимо давать утром за 30 мин. до завтрака с небольшим количеством жидкости. Маленьким детям препарат допустимо давать во время утреннего кормления в растолченном виде.
Начальная дозировка Л-Тироксина составляет 12,5-25-50 мкг в сутки, или 10-15 мкг/кг в сутки. Кроме того, потребность ребенка в тиреоидных гормонах коррелирует с поверхностью тела. Новорожденным рекомендуется назначать Л-Тироксин в дозе 150-200 мкг/м поверхности тела, а детям старше года 100-150 мкг/кв. м.
Ориентировочные дозы Л-Тироксина для лечения врожденного гипотиреоза у детей указаны в таб. 4. В случаях тяжелых форм гипотиреоза лечение следует начинать с минимальных доз, не более 25 мкг в сутки, увеличивая дозу каждые 7-10 дней, доводя ее до оптимальной.
В качестве контроля за адекватностью дозы ориентируются на состояние
ребенка (отсутствие симптомов гипо- и гипертиреоза), уровни св. T , ТТГ в
4
сыворотке крови.
Принимая во внимание клинические симптомы, тем не менее самым надежным
показателем адекватности получаемого ребенком лечения при гипотиреозе
служит нормальный уровень ТТГ в сыворотке крови, у детей первого года жизни
- уровень тироксина. Следует учитывать, что уровень T нормализуется обычно
4
через 1-2 недели после начала лечения, уровень ТТГ - через 3-4 нед. после
начала заместительной терапии. При длительном лечении показателями
адекватности применяемой дозы тироксина служат данные динамики роста, общее
развитие ребенка, показатели дифференцировки скелета.
Таблица 4
ДОЗЫ ЛЕВОТИРОКСИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННЫМ
ГИПОТИРЕОЗОМ
----------------------------------------¬
¦Л-Тироксин ¦
+----------------T---------T------------+
¦Возраст ¦мкг/сутки¦мкг/кг/сутки¦
+----------------+---------+------------+
¦0-3 мес. ¦ 15-50 ¦ 10-15 ¦
¦Для недоношенных¦ ¦ 8-10 ¦
¦3-6 мес. ¦ 25-50 ¦ 8-10 ¦
¦6-12 мес. ¦ 50-75 ¦ 6-8 ¦
¦1-3 года ¦ 75-100 ¦ 4-6 ¦
¦3-10 лет ¦ 100-150 ¦ 3-4 ¦
¦10-15 лет ¦ 100-150 ¦ 2-4 ¦
¦Старше 15 лет ¦ 100-200 ¦ 2-3 ¦
L----------------+---------+-------------
Во многих странах, где имеется многолетний опыт наблюдения за детьми с врожденным гипотиреозом, разработаны специальные схемы наблюдения. Приводим такую схему, разработанную в Великобритании, с учетом рекомендаций Американской педиатрической академии.
Срочный вызов к врачу.
1. Полный анамнез и физикальное обследование.
2. Определение ТТГ и T в сыворотке крови, а также свободного T или
4 4
индекса св. T .
4
3. Сканирование щитовидной железы/определение поглощения изотопа
123 99m
(предпочтительнее с I , но можно и с Tc пертехнетатом).
4. Начало лечения до подтверждения результатов.
Б. Заместительная терапия левотироксином.
1. Начальная доза Л-Тироксина 10-15 мкг/кг массы тела в сутки.
2. Поддержание концентрации T в крови ближе к верхней границе
4
нормальных колебаний.
В. Наблюдение за больным.
1. Определение T и ТТГ через 2 и 4 нед. после начала лечения.
4
2. Определение T и ТТГ каждые 1-2 мес. в течение 1 года жизни, каждые
4
2-3 мес. - между 1-3 годами жизни, каждые 3 мес. в дальнейшем.
3. Определение T и ТТГ через 2-4 нед. после любого изменения дозы.
4
4. Если уровень T через 2 нед. в сыворотке крови не достигает нормы,
4
это может указывать на нарушение всасывания (например, при использовании
соевых смесей или содержащих железо соединений), на недостаточность дозы,
на нарушение схемы лечения.
5. Если не исключается транзиторный гипотиреоз, то через 3 года лечение
прекращают и проверяют, не произойдет ли значительного возрастания уровня
ТТГ и падения уровня T .
4
В комплекс лечебных мероприятий при врожденном гипотиреозе следует включать симптоматическую терапию (антианемическая, антирахитическая, витаминотерапия), ЛФК, массаж, по показаниям - ноотропные препараты. Не вызывает сомнения факт, что чем раньше начата заместительная терапия, тем благоприятнее прогноз, хотя в ряде случаев желаемого эффекта достичь не удается, даже при достаточно рано начатом лечении. В связи с этим в настоящее время ведутся разработки с целью пренатальной диагностики ВГ (определение уровня ТТГ в амниотической жидкости, уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери).
Прогноз
Прогноз врожденного гипотиреоза в отношении нейропсихического развития зависит от множества факторов. Большинство исследователей считают, что определяющим фактором являются сроки начала заместительной терапии. Хотя ряд авторов указывают, что даже при раннем начале лечения те или иные нарушения интеллекта все же сохраняются. Очень важным фактором является адекватность лечения на первом году жизни. Худшие результаты были получены у детей, плохо леченных в течение первого года жизни, вне зависимости от тяжести исходного гипотиреоза. Анализ нескольких международных исследований позволяет заключить, что отсутствуют различия в исходе тяжелого и умеренного гипотиреоза в случае рано начатого лечения и адекватных дозах Л-Тироксина.
Таким образом, за немногим исключением все дети с врожденным гипотиреозом при раннем и адекватном лечении имеют возможность достичь оптимального интеллектуального развития.
Ошибки и оптимизация скрининга на врожденный
гипотиреоз
Скрининг предполагает массовое обследование новорожденных. В связи с большим количеством исследуемого материала возможен ряд ошибок на различных этапах обследования.
Во-первых, очень важны сроки забора крови. Кровь должна быть взята на 4-5-й день после рождения (не раньше!) путем чрескожной пункции (чаще из пятки, реже из пальца, мочки уха). В связи с тем что в настоящее время практикуется достаточно ранняя выписка новорожденных из роддома, возможен вариант более раннего взятия крови (на 1-2-й день жизни ребенка). В случаях взятия крови на 1-2-й день жизни ребенка возможны ложноположительные варианты ответов, так как в норме в первые дни жизни уровень ТТГ достаточно высок (более 20 мЕд/л).
У недоношенных детей забор крови следует проводить не раньше 7-го дня с момента рождения, так как у этих детей достаточно высок процент транзиторного гипотиреоза в первые дни жизни. На рис. 8 представлена дифференциальная диагностика врожденного и транзиторного гипотиреоза.
Рис. 8 Дифференциальная диагностика врожденного
и транзиторного гипотиреоза у новорожденных
---------------¬
¦ТТГ > 20 мЕд/л¦
L------T--------
----------------------+----------------¬
¦ ¦
\/ \/
----------------¬ ---------------¬
¦ ТТГ ¦ ¦ТТГ > 50 мЕд/л¦
¦> 20 < 50 мЕд/л¦ L-------T-------
L-------T-------- ¦
¦ ¦
\/ ¦
----------------------¬ \/
¦Повторное определение¦ -------------¬
¦в сыворотке - Т4, ТТГ¦ ¦ВРОЖДЕНННЫЙ ¦
L------------T---T----- ¦ГИПОТИРЕОЗ ¦
¦ ¦ L-------------
¦ L--------------------------------------¬
¦ ¦
\/ \/
----------------¬ --------------------¬
¦Св. Т4 < нормы ¦ ¦ТТГ, св. Т4 - норма¦
¦ТТГ > нормы ¦ L---------T----------
L------T--------- ¦
¦ ¦
\/ \/
------------¬ --------------¬
¦ВРОЖДЕНННЫЙ¦ ¦ТРАНЗИТОРНЫЙ ¦
¦ГИПОТИРЕОЗ ¦ ¦ГИПОТИРЕОЗ ¦
L------------ L--------------
Второй группой ошибок, которые могут привести к неправильной трактовке результатов, являются "человеческие" ошибки. Это в первую очередь технические ошибки - неправильный забор крови, ошибки при измерении результатов.
Третья группа ошибок связана с просчетами в информировании, игнорировании полученных данных. Возможны ошибки на этапе сообщения из лаборатории в поликлинику, нельзя исключить игнорирование результатов в поликлинике либо в дальнейшем родителями.
В таблице 5 приведены ошибки различных скрининг-методов.
Таблица 5
ОШИБКИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕСТ-СИСТЕМ
-------------------T---------------------T---------------------¬
¦Результат ¦Определение T ¦Определение ТТК ¦
¦ ¦ 4 ¦ ¦
+------------------+---------------------+---------------------+
¦Ложноположительные¦Недоношенные дети ¦Ошибка метода ¦
¦ ¦Ошибка метода ¦ ¦
+------------------+---------------------+---------------------+
¦Ложноотрицательные¦Дистопия щитовидной ¦Вторичный гипотиреоз ¦
¦ ¦железы ¦Ошибка метода ¦
¦ ¦Ошибка метода ¦ ¦
L------------------+---------------------+----------------------
В заключение следует заметить, что возможны варианты гипотиреоза с более поздним подъемом уровня ТТГ уже после взятия крови по скрининг-программе. Кроме того, нельзя забывать о редких вариантах врожденного гипотиреоза, при которых уровень ТТГ в крови нормальный (вторичный гипотиреоз, гипотиреоз, связанный с резистентностью тканей к тиреоидным гормонам). Учет всех этих факторов, исключение возможных ошибок позволят максимально оптимизировать программу по выявлению новорожденных с врожденным гипотиреозом.
------------------------------------------------------------------
--------------------
| | |
|
